Bevestig dat er sprake is van een acute porfyrie aanval door bepaling van δ-aminolevulinezuur (ALA) en porphobilinogeen (PBG) in de urine. Neem eventueel heparinebloed af voor bepaling van plasma ALA en PBG indien geen urine voorhanden is.

De urinediagnostiek dient binnen 24 uur (CITO) bepaald te worden. Er zijn enkele perifere ziekenhuizen waar dit kan. Mocht dit in uw ziekenhuis niet mogelijk zijn dan kan de urine worden verstuurd naar het Erasmus MC of UZ Leuven in een urinecontainer, koel bewaard (bevriezen mag) en beschermd tegen licht met aluminiumfolie. Graag tevoren telefonisch overleg met de metabool internist aldaar. Indien nodig kan de uitslag een dag later bekend zijn.

Wij raden aan ook altijd urinemonster in aluminiumfolie in te vriezen om aanvullende of bevestigende diagnostiek mogelijk te houden.

Aanvraagformulieren porfyriediagnostiek

• Erasmus MC: https://www.erasmusmc.nl/nl-nl/laboratoriumdiagnostiek/aanvraagformulieren. Klik op “Porfyrie Centrum” voor het juiste formulier.
• UZ Leuven: https://www.uzleuven.be/nl/laboratoriumgeneeskunde/aanvraagformulieren. Klik op “3001 Speciale testen: immunologie-hematologie-stolling”.

Start na afname van diagnostiek meteen met behandelen en wacht niet op uitslagen.

1. Voorkom nuchter zijn. Geef indien orale intake mogelijk is koolhydraatrijke voeding. Onderdruk misselijkheid/braken met metoclopramide of ondansetron. Ga naar stap 2. als orale intake niet mogelijk is.
2. Start met een infuus glucose 10%, 2 liter per 24 uur; bij het ontstaan van hyperglycemie kan insuline worden gegeven maar verlaag het glucose infuus niet.
3. Zoek en behandel oorzaken van een aanval. Bekende oorzaken zijn CYP450 inducerende medicijnen (https://drugsporphyria.net/), hormonale veranderingen, infecties, vasten, roken, alcohol, overmatige inspanning, extreme kou en stress.
4. Onderdruk koorts met paracetamol.
5. Geef pijnstilling (morfine is het enige wat helpt bij deze neuropathische pijn).
6. Behandel een eventueel bestaande tachycardie en hypertensie met propranolol (3dd 40mg p.o.).Propranolol heeft de voorkeur vanwege de korte halfwaardetijd.
7. Patiënten zijn vaak angstig en gespannen, zowel morfine als propranolol kan daar een gunstig effect op hebben maar soms is meer nodig, bijvoorbeeld een benzodiazepine zoals diazepam 2-3dd 2-5mg.
8. Behandel een hyponatriëmie (vaak een SIADH, maar doe de gebruikelijke diagnostische testen); monitor altijd (controle à 2 uur bij aanvang behandeling), mede gezien de glucose-infusie.
9. Neem contact op met de lokale of nationale expert op het gebied van porfyrie. In het Erasmus MC is dat de dienstdoende internist metabole ziekten (dokter Langendonk, -Wagenmakers, -Peltenburg en -Wijnen). Zij zijn bereikbaar via de centrale van het Erasmus MC (0031 10 704 07 04). In het UZ Leuven zijn dat dokter Cassiman en dokter Meersseman (0032 16 33 22 11).
10. Check alle nieuwe medicatie, anders dan bovenstaand op veiligheid bij acute porfyrie op https://drugsporphyria.net.
11. Bij een ernstige aanval (zoals bij hevige pijn, hypertensie, tachycardie, braken of neurologische afwijkingen), start direct (binnen 6 uur) met behandeling met heem:
    1. Hemine (Normosang®) 250mg per dag gedurende drie opeenvolgende dagen. 
    2. Protocol voor heem behandeling, toediening:
       1. Spoel de veneuze toegang met 20cc NaCl 0.9%.
       2. Los de heemoplossing op in albumine (100mL; 20%, albumine); alleen bij gebrek aan albumine oplossen in 100mL NaCl 0.9%.
       3. Bescherm de heemoplossing tegen licht door het flesje en de infuuslijn in aluminiumfolie te wikkelen.
       4. Dien intraveneus toe in 30 minuten; bij voorkeur via een infuuslijn met filter in een grote perifere vene.
       5. Bij een gewicht onder 50kg, geef dan slechts 75mL van de oplossing (het restant is niet te bewaren).
       6. Spoel de toegang na met 100mL NaCl 0.9%.
       7. Stop het glucose-infuus
    3. Bevestig het biochemische effect van heemtoediening door meting van ALA en PBG na de derde infusie.

Achtergrond: Hemine-arginaat bindt aan albumine en wordt voornamelijk opgenomen door de lever. Daar remt hemine-arginaat de biosynthese van heem en verlaagt zo de productie van de neurotoxische precursor (ALA).

Verwijzing naar - of overleg met een door Ipnet (International Porphyria Network) erkend porfyriecentrum wordt sterk aangeraden. Dit is te vinden op https://new.porphyrianet.org/en/content/porphyria-centres. Dichtstbij zijn dat Erasmus MC en het Metabolic Center Leuven.

Secundaire acute porfyrie aanvallen komen voor bij loodintoxicatie en bij patiënten met hereditaire tyrosinemie type 1.

Check alle nieuwe medicatie op veiligheid bij acute porfyrie op https://drugsporphyria.net.

1. Controleer of de diagnose acute porfyrie correct is. Stel direct levensreddende handeling nooit uit o.b.v. acute porfyrie. Als er geen tijd is, ga er dan bij een spoedoperatie vanuit dat de diagnose zeker is, de maatregelen zijn niet bedreigend.
2. Bij acute porfyrie is het wenselijk om een electieve operatie uit te stellen tot alles zonder risico op een acute porfyrie aanval kan gebeuren.
3. Zorg dat de patiënt als eerste op het operatieprogramma staat.
4. Controleer medicatie op veiligheid (https://drugsporphyria.net). Zie hieronder een lijst met veel gebruikte medicatie.
5. Zorg voor goede premedicatie (benzodiazepines) om stress te reduceren.
6. Geef pre- en perioperatief een 2L glucose 10% infuus per 24 uur vanaf het moment van nuchter zijn.
7. Controleer pre- en perioperatief natrium en verder routine laboratoriumonderzoek.

Veelgebruikte perioperatieve medicatie:

• Locoregionale anesthesie: Lidocaïne en bupivacaïne kunnen veilig worden gebruikt. Locoregionale anesthesie is niet gecontra-indiceerd, maar indien locoregionale anesthesie wordt overwogen bij acute porfyrie moeten eventuele psychische toestand (verwardheid, psychose) en reeds opgetreden neurogene schade (neuropathie) worden beoordeeld.
• Sedativa: Voor de inductie is propofol het meest geschikt. Ketamine kan voor inductie worden gebruikt bij zeer slechte hemodynamiek (i.e. tweede keus gezien CYP-enzyminductie). Barbituraten (thiopental) en etomidaat zijn gecontra-indiceerd. Voor onderhoud wordt propofol ontraden, aangezien bij langdurig gebruik van propofol er mogelijk CYP-enzyminductie optreedt. Desfluraan en sevofluraan worden als veilig beschouwd.
• Relaxantia: Succinylcholine, rocuronium, neostigmine en glycopyrronium zijn veilig te gebruiken. Atracurium is veilig toegediend bij een kleine groep patiënten, hoewel er wel er experimentele aanwijzingen zijn voor porfyrinogeniciteit.
• Analgesie: Opiaten (morfine, sufentanil en buprenorfine) zijn veilig toe te dienen. Fentanyl en alfentanil zijn frequent gebruikt zonder complicaties. Paracetamol, ibuprofen en indomethacine kunnen ook veilig worden toegediend, diclofenac waarschijnlijk ook, maar metamizole is gecontra-indiceerd.
• Anti-emetica: Ondansetron en droperidol zijn veilig toe te dienen.

Voor patiënten met recidiverende porfyrieaanvallen bestaat sinds 2020 givosiran (Givlaari®). Givosiran beschermt tegen recidiverende aanvallen. Het is een small interfering RNA (siRNA) dat zorgt voor degradatie van mRNA van het enzym aminolevulinezuursynthase 1 (ALAS1) in hepatocyten. Hierdoor wordt de activiteit van het enzym  ALAS1 geremd waardoor de productie en bloedconcentratie van het neurotoxische ALA daalt. Het medicijn mag enkel worden voorgeschreven in het porfyrie expertisecentrum in het Erasmus MC na goedkeuring door een nationaal gedragen indicatiecommissie (INVEST).

Mocht een patiënt zich melden die behandeld wordt met givosiran dan zijn er aanvullende medicatierestricties en bijwerkingen:

• De behandeling leidt tot een afname van CYP2D6- en CYP1A2-activiteit. Dit zal resulteren in verhoogde of verlaagde effectiviteit van medicijnen die via deze CYP-enzymen verwerkt worden. Overleg laagdrempelig bij het voorschrijven van nieuwe medicatie met de behandeld internist in het Erasmus MC. Start bij voorkeur de volgende geneesmiddelen niet: opioïde analgetica (i.e. oxycodon [verminderd werkzaam; het opiaat morfine is wel gewoon werkzaam en kan veilig gegeven worden]); NSAID’s; triptanen; antidepressiva (TCA’s, SSRI’s, SNRI’s); antipsychotica; gastro-intestinale middelen zoals protonpompremmers en anti-emetica; en geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP1A2 zoals theofylline. Let ook op ontregeling van orale anticoagulantia.
• Er is een risico op trombose door secundaire en extreme verhoging van homocysteine. Hier wordt de patiënt regelmatig op onderzocht en behandeld met pyridoxine (i.e. vitamine B6) indien homocysteine verhoogd is.

Voor achtergrondinformatie en webinars over acute porfyrie kunt u terecht op https://new.porphyrianet.org/. De website om veiligheid van medicatie bij acute porfyrie te checken is https://drugsporphyria.net.

Basis achtergrond en symptomen

De acute porfyriën (acute intermitterende porfyrie, porphyria variegata, hereditaire coproporfyrie en ALAD-porfyrie) worden veroorzaakt door een enzymdefect in de heemsynthese en gekenmerkt door acute aanvallen. Een dergelijke aanval gaat klassiek gepaard met hevige buikpijn en een verhoogde sympathische autonome zenuwactiviteit welke zich kan uiten met onrust, hypertensie, tachycardie, obstipatie en (indien langer bestaand) een perifere polyneuropathie. Ook kunnen psychiatrische klachten voorkomen (angst en psychose). In extreme en langdurig onbehandelde aanvallen kunnen convulsies, een PRESS-beeld, coma, zwakte van de ademhalingsspieren en zelfs de dood optreden.

Pathofysiologie van een aanval van acute porfyrie

Een acute porfyrie aanval wordt veroorzaakt door inductie van de heemsynthese; meestal als gevolg van een nieuw medicijn. Echter, ook langdurig vasten of metabole stress als bij een operatie, algeheel ziek zijn/infecties, hormonale veranderingen, roken, overmatig alcoholgebruik of extreme kou kunnen een aanval uitlokken.

Het voorkomen van een aanval is de hoeksteen van de behandeling. De patiënt krijgt hiervoor adviezen t.a.v. medicatie, wat te doen indien er geopereerd moet worden en er zorg voor te dragen niet te lang te vasten. Mocht er zich een aanval voordoen dan is het zaak deze z.s.m. te onderkennen en in een vroeg stadium te behandelen om complicaties te voorkomen.